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1588年5月9日早晨，停泊在里斯本港内的无敌舰队的所有船只，纷纷拔锚起航，一艘艘通过贝伦塔，沿特茹河而下。但是越来越强的西风正从海上向河口方向刮来，舰队不得不再次在河口附近的城堡跟前抛锚待机。强烈的西风不停地刮着，无敌舰队就那样停泊在特茹河口20余日，寸步未移。
腓力二世把一份最新情报和指令送给正在特茹河口等待天气好转的西多尼亚，其中写到：“据推测，目前德雷克舰队非常软弱。他正在普利茅斯港闭门不出，可能是想避免同无敌舰队全面交战。当无敌舰队通过普利茅斯海域时，在敦刻尔克海域巡逻的其他英格兰舰队，将从背后发起攻击。大概德雷克要等到西班牙军队全部在英格兰本土登陆之后，再对无敌舰队发起攻击。
因此，在击败德雷克舰队之前，西多尼亚必须竭力保持无敌舰队的战斗力，使之不受损失。同帕尔马会师之后，可相机行事，或在海上，或在港湾里攻击舰队。在此之前，不能说回避战斗，但我方不要首先向敌方挑战。纵然德雷克舰队会前来骚扰和威胁我国沿岸港口，但西多尼亚务必竭尽全力同帕尔马会师。”
腓力二世的这个指令，是根据西班牙情报网头目驻巴黎大使门德萨提供的情报而发出的。在他的情报中，夸大了英格兰海军将领之间就约翰·霍金斯革新的造船方针所产生的意见分歧。于是腓力二世做出了“英格兰舰队战斗力很弱”的判断。
数量达130艘之多的无敌舰队是一支国别、语言、生活习惯都迥然不同的特别混合舰队。所以，西多尼亚把信号和联络等方式整顿和统一起来，同时制作了大编制舰队所必须的航海要领、阵型程序、战斗指令的方面文件，散发给所有船只。而由熟悉海峡和北海情况的西班牙人、荷兰人、布列塔尼人，以及英格兰天主教徒组成的领航员小组，也都分配给各舰队的司令官。
1588年5月28日天气总算恢复正常。西多尼亚立即下达起航命令，于是无敌舰队开始静静地沿着特茹河而下。无敌舰从海域沿葡萄牙海岸逆风北上的航行历尽了千辛万苦。风向变化无常，一会儿刮风，一会又转为西风，来回捉弄着舰队，有时又丝风全无，舰队在大西洋的汹涌波涛中颠簸漂流。时而又袭来猛烈的逆风，把舰队吹向南方。由于这样恶劣的天气和混合舰队本身的缺陷，从里斯本海域到伊比利亚半岛西北端的菲尼斯特雷角，仅156海里的路程，足足航行了13天。人们很快就体会到远征的前途是艰难困苦的。
从里斯本港起航之后20天，即6月19日，那天夜里，微风习习，但仍然非常闷热。到了深夜，突然刮起强烈的西南风。甚至连在拉科鲁尼亚湾内避风的一艘帆船也从停泊地被刮跑，另一艘拖着锚同一艘加里昂船相撞，受到严重破坏。留在洋面上的其他船只，漂泊到离下风头陆地很远的地方，才避免了被刮走和触角的危险。为了保险起见，船只斗各行其是，随风漂泊，七零八落，不成队形。直到24日，仍有30艘船去向不明。这些船运载着大约6000名水手和士兵。在许多能经得起暴风雨的船上，由于有的船员吃了腐败食物而患上痢疾和伤寒，苦不堪言。而且大多数船只都受到了不同程度的损伤，桅杆和帆桁被吹断，失锚、漏水等等屡见不鲜。
无敌舰队在拉科鲁尼亚停泊了一个多月，专心致志于修理船体、补充食物和医治病人等事宜。这样，到了7月21日，无敌舰队才恢复到原来的战斗力。7月22日凌晨，无敌舰队所有船只乘着强劲的南风，鼓满风帆驶出拉科鲁尼亚湾，向英格兰进发。7月29日下午，当英格兰西南部的海岸线已经出现西班牙人的视野中时，公爵命令各旗舰升起圣玛利亚和耶稣受难的旗帜和十字旗，并集中舰队所有人员在各舰甲板上望弥撒。随后，公爵召集高级将领举行了战前的最后一次作战会议。在会上，里卡尔德和雷瓦等人提出应立即攻击普利茅斯港，因为据说德雷克就在港中。既然英国海军在炮术方面占有优势，那么西班牙人要实施自己擅长的接舷战和白刃突击，就只有迫使英国军舰在不利于发挥炮火威力的狭窄海域进行战斗。退一步说，即使无法歼灭英方主力，至少也可以将它们堵在狭窄的港区，这样无敌舰队的其余舰只就可护送陆战部队不受阻碍地驶往预定地点了。但是公爵否定了这个计划，他强调国王的命令是尽快用舰队运送和护航陆军部队抵达佛兰德斯沿海的集合点，同时避免与英国舰队的正面交锋。
他的这个决定为后世历史学家所诟病，但他这么做也不无道理：首先，英舰队主力是否确在港中仍存在疑问；其次，西班牙船只和舰长缺乏在敌对港口作战的经验，他们的船只比较笨重，而且普利茅斯港口又以曲折复杂的峡湾和遍布的浅滩及暗礁而闻名；再次，如果执行这个计划，舰队就要不可避免地分散兵力，这对要保护舰队中运输补给品和陆战部队的23艘补给船，并维持着一个紧密的防御阵型是非常不利的。
从8月6日下午起，无敌舰队就开始在加莱泊地下锚。按照计划，西多尼亚公爵的舰队将与运载帕尔马公爵的入侵部队的驳船队会合，但是后者却没有出现。西多尼亚公爵曾在前一天派他的秘书去催促帕尔马公爵采取行动，先前派出的小型三桅船却在当日返回，带回了一个令人沮丧的消息，说帕尔马目前还呆在布鲁日的司令部中，而且到目前为止并无一兵一卒上船。但是，实际原因可能是一支荷兰舰队己经封锁了敦刻尔克和格拉沃利呐附近海面，使得帕尔马公爵的佛兰德斯军团无法登船。
但不管怎么说，英国人抓住了这个机会，霍华德和德雷克等人决定第二天夜间对西班牙舰队实施火船攻击。8月7日的傍晚，加来附近海域的风向由西南转为西，这也与沿海潮汐的方向一致，由于当天晚上是满月，所以又赶上了天文大潮。天时地利都在英国人一边。
入夜，艘一吨不等、由武装帆船改装而成的纵火船开始冲向东面几千米外的西班牙船只聚集区，凌晨刚过，西班牙方面的了望哨就报告“有两艘燃烧的船正从千米外驶来”。很明显，由于经验不足，纵火船上的英国水手过早引燃了船只，给了西班牙人15至20分钟的预警时间。
