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就在教会受逼迫的年代，异端依然继续。除了伊便尼派和割礼派以外144年，锡诺普船主马西昂受基督教诺斯替派影响，自行创立的教会。该派认为犹太教的上帝同基督教的上帝不是同一位神，前者是“公义的上帝”，或称义神，后者是“善良的上帝”，或称善神。义神创造了不完善的世界，把以色列民族作为选民并赐予《旧约》，只能以律法约束人而不能拯救人。善神怜爱世人，以人的形象来到世间，救赎人类。善神高于义神并结束了义神的权能。在基督论方面，该派主张幻影说，认为基督在世时并无真实的身体，耶稣非由义神所造之人所生，故无父母亦无童年。基督宣讲废除律法，实施拯救的福音，但十二使徒未能正确理解，唯有后被选召的保罗接受了福音真谛。该派不信肉身复活，不为过婚配生活者施洗，摈弃全部旧约，对《新约》只承认《路加福音》（除耶稣诞生及其家谱部分）与《保罗书信》10卷（不含《教牧书信》）。曾盛行于意大利、突尼斯、埃及和地中海东部地区。3世纪衰落，7～8世纪间消失。
小亚细亚弗里吉亚的孟他努创立。172年，孟他努自称得到圣灵启示，能“魂游象外”，传述上帝话语。他认为在基督启示之外还需圣灵补充；世界末日已近，基督即将再临，并在世上建立千年王国。他反对教会世俗化，坚持严格虔修，严守斋戒；主张信徒配偶死后不应再婚；认为领洗后所犯之罪不得赦免，否认教会有赦罪权。其理论曾受德尔图良赞许，在农民中传播甚广，曾传至北非、意大利、法国等地。两任罗马主教判其为异端，并遭罗马帝国镇压，信徒被诬为盗匪，被处极刑（该派反对躲避迫害）。在下层人民中影响很深。9世纪后逐渐消失。但他们禁欲和苦修的主张在修道院得到了发扬。
在此期间各地还先后出现一些异端派别。1反逻各斯派。该派否认《约翰福音》关于“逻各斯取肉身降世为人”之说。2曼达派。只奉施洗约翰为真先知，吸取摩尼教和古代巴比伦宗教教义成分，认为灵魂终将从肉身得到解脱，以一位类似基督的曼达（意为人格化的生命知识）为救赎者。3亚当派。主张恢复亚当犯罪前所处的无罪境地，举行礼拜时完全赤身，认为应当取消婚姻，以免原罪遗传。4厄勒克塞派。属犹太派基督徒，以《厄勒克塞书》为经典，相信轮回，遵守律法，认为上帝之子是一位天使。5神格唯一论派。反对三位一体论，认为上帝只有一个位格，而不能有三个位格。其主要代表是撒伯里乌，他约于215年在罗马传教，主张上帝只有一位，圣父、圣子、圣灵是同一位上帝的三种不同表现形态，其间并无实质区别，只有对于人的不同关系，犹如人具有灵、魂、体三个方面，太阳：有天体、光源、热源三个方面一样。他被罗马主教加里斯图开除出教，其追随者形成撒伯里乌派（又称形相派或模态派），得到安提阿主教萨莫萨特支持，4～5世纪继续流传于小亚细亚一带。神格唯一论对后来的一位论学说具有重大影响。
三世纪时还有与幻影论相对立的嗣子论，后者否认基督的神性，认为他因遵从上帝，为人赎罪而舍身受死，故得上帝纳为嗣子。同时，在教政问题上，意大利神学家诺瓦替安反对罗马主教科纳里允许叛教者重新入教，被拥立为第一个“对立教皇”，后虽被革除教籍并判为异端，但其支持者组成诺瓦提安派，仍反对罗马教会恢复叛教者的教籍，认为叛教罪无法赦免，补赎亦不生效。该派6世纪时消失。
阿里乌教派于318年或320年公开发表主张，强调基督既不是真神，也不是真人，是天父与人之间的半神，为被造者中的首先及最高者。阿里乌坚持基督在各方面都与天父的本体和特性不同，基督也与人不同，基督没有人的灵魂、耶稣次于天父，是受造物、圣灵更次于圣子和反对教会占有大量财产。
亚流之后也跟随过在260年至271年当过安提阿主教的萨摩撒他人保罗的门生。萨摩撒他人保罗可以称的上是影响亚流思想很深的人，亚流是很关心“上帝合一”的，他认为只有圣父不是受造的，而圣子及道都是受造的。此外，因为亚流受到希腊化思想的影响，他认为上帝本身不能去创造物质的世界、神与人之间的距离实在是遥远到人无法与上帝有任何的互动及往来。亚流对圣子的看法是：他认为耶稣不是上帝也不是人，他认为耶稣拥有的只是一个人的“肉体”，但却没有人的“灵魂”在当中。而“道”，就是进入耶稣的里面来代替所欠缺的人的灵魂。
整体看来，亚流他坚持否认耶稣的神性，他相信的是神的儿子是神所创造的，不可能是自有的，因此，圣子是一个可以改变的受造者而不是神。而耶稣，是因为他有一些好的行为，所以圣父才赋予他神性。基本上，亚流认为基督与圣父并不是属于“同质”，且圣灵是属于更小一点的，因为他是由于道而生的。
阿里乌教派的主张，导致当时的基督教会陷入剧烈争辩达百年之久，其主张与当时教会内另一派别相对。当时反对阿里乌教派主张的有著名教父亚他那修。亚他那修主张基督是与父同本体、同永恒、同等，圣子是永在，完全不是被造。著名教父俄利根提出圣子“与父同永”，以“永远生出”来解说父与子的关系。由于两派的神学上的严重分歧，此神学争论便发展至无休止的论战。
此神学争论被提到公元325年的基督教大公会议（即第一次尼西亚公会议）中讨论，结果此派别被斥为异端。其后更被驱逐和逼害。第一次尼西亚公会议结束后，因会大公议中采用了关键性字词“圣子与圣父同质”，耶稣与天父的争论仍持续。
公元328年，亚他那修接任亚历山大主教。亚他那修主张“若以基督为受造者，就是否认相信他而得救并与神联合”、“基督是从圣父的本质中而生出来的”和“基督与父同质的”。另一方面，君士坦丁大帝结束了阿里乌的流放，并恢复其职。其后，亚他那修更被流放高卢。君士坦丁大帝在优西比乌的影响下，将《尼西亚信经》的捍卫者马尔塞鲁以散布异端的罪名撤职。罗马皇帝君士坦丁大帝在神学态度上的变更和其后的罗马皇帝支持，阿里乌教派的势力得以保存。
直到公元380年第一次君士坦丁堡公会议的召开，圣灵被接纳为三位一体的神格，而阿里乌教派再次被斥为异端。到此时，三位一体的神学思想基本上巳确立。阿里乌教派从此大势巳去，只在日耳曼人中存在。最后在历史上淡出。
自324年起，君士坦丁大帝大兴土木，在博斯普鲁斯海峡旁修建新都君士坦丁堡，号称新罗马。330年，初步建成，其特殊的地理环境和战略地位，是东罗马帝国历经千年不亡的重要原因。337年，君士坦丁大帝病重，死前接受了洗礼。
君士坦丁大帝去世后，罗马帝国马上就爆发了争夺帝位的混战，君士坦丁二世、君士坦斯、马格嫩提乌斯先后被杀。353年，君士坦提乌斯二世成为了帝国唯一的统治者。361年，君士坦提乌斯二世的堂弟背教者尤利安造反，君士坦提乌斯二世在征讨尤利安时去世，尤利安取得政权。尤利安受新柏拉图主义影响，上台后就实行反基督教政策，大力扶助多神教。他大肆攻击基督教，教堂多被焚毁和抢劫，基督徒被赶出军队和学校，他本人还写书攻击基督教。经济方面，尤利安取得了成功，制止了通货膨胀。军事方面，他击败了日耳曼人，并入侵波斯萨珊王朝。363年，尤利安在波斯阵亡。即位的约维安取消了尤利安的反基督教政策。
364年，约维安去世（可能为食物中毒），多瑙河军官瓦伦提尼安一世被军队立为皇帝，接着他把帝国东部分给弟弟瓦伦斯。瓦伦提尼安一世驻军米兰，瓦伦斯驻军君士坦丁堡。376年，瓦伦提尼安一世去世，瓦伦提尼安二世即位。378年，瓦伦斯在亚德里亚堡与哥特人的作战中阵亡，随后帝国由格拉提安和狄奥多西一世共治。383年，格拉提安去世，狄奥多西一世与哥特人讲和，允许他们在境内定居、参加军队和担任官吏。388年，他击败了西部的篡位者马格努斯·马克西穆斯和弗拉维乌斯·维克托父子。392年，瓦伦提尼安二世在法国东南部维埃那的行宫中死亡。
380年东西两方皇帝共颁一道上谕，定基督教为全帝国唯一合法宗教，也就是罗马帝国国教。从此教会便反过来成了歧视其他宗教的特权宗教。
